ОБЗОР
ИНТЕРПОЛИЭЛЕКТРОЛИТНЫЕ КОМПЛЕКСЫ:
ПОЛУЧЕНИЕ, СТРОЕНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
к.х.н. Н. Политова,
Научные интересы: синтез ацильных и полимерных конъюгатов экдистероидов И. Бешлей,
Научные интересы: химическая модификация фитоэкдистероидов, природные полимеры – носители биологически активных веществ Широкое применение разнообразных химических фармакологических препаратов в сочетании с ухудшением экологической обстановки окружающей среды привело к резкому увеличению чувствительности человека к лекарствам (аллергические заболевания стали настоящим бичом современности), а также к "привыканию" к ним организмов, что снижает эффективность химиотерапии. Все больше ученым приходится задумываться не только над поиском новых лекарств, но и над созданием более совершенных форм уже известных биологически активных препаратов и задачей доставки этих препаратов в организм, регулирования скорости их действия и времени пребывания в организме. Такие лекарственные препараты получили название "препараты направленного и пролонгированного действия". Cинтетические и природные полимеры с этой точки зрения представляют уникальную возможность для создания новых лекарственных форм. Наиболее перспективными при создании эффективных лекарственных препаратов являются природные полимеры – хитозан, целлюлоза, коллаген, альгинаты и другие. Широкое применение природных полимеров обусловлено их биосовместимостью, способностью к биодеградации, низкой токсичностью. При использовании природных полимеров, благодаря их собственной физиологической активности, может быть реализован синергический эффект – усиление активности лекарственной основы [2]. Развитие химии полимеров за последние десятилетия привело к тому, что высокомолекулярные соединения с успехом используются в медицине как конструкционные материалы: искусственные органы и ткани, покрытия. В фармацевтической практике полимеры нашли применение в технологии приготовления лекарств в качестве вспомогательных веществ – пролонгаторов, эмульгаторов при получении покрытий для таблеток, основ для мазей [5]. Интерес к лекарственным препаратам на полимерной основе обусловлен также возможностью разработки новых транспортных форм доставки биологически активного вещества (БАВ) и создания биоактивных систем с контролируемой подачей физиологически активных веществ в организм. Полимерные терапевтические системы позволяют дозировать поступление лекарственного вещества (ЛВ), пролонгировать его действие, предохраняя лекарственное вещество от преждевременного разрушения, а также в значительной степени избегать побочного эффекта. При разработке полимерных лекарственных препаратов используют насыщение полимерного материала ЛВ на основе сорбционных процессов; ковалентное связывание БАВ с полимерной основой; использование комплекса полимера с лекарственной основой высокомолекулярной природы (двойной комплекс); применение интерполиэлектролитных комплексов с низкомолекулярным посредником – ЛВ (тройной комплекс). Одной из важнейших проблем, определяющих эффективность лечебного действия полимерных материалов, является пролонгирование скорости перехода ЛВ. На наш взгляд, регулирование кинетики выделения БАВ может быть достигнуто при использовании интерполиэлектролитных комплексов (ИПЭК). Пролонгированное высвобождение лекарственной основы в отсутствии ковалентной связи из ИПЭК происходит за счет диффузии низкомолекулярного БАВ в окружающую среду из набухшей полимерной системы и определяется природой используемых полимеров, их молекулярной массой, эффективностью взаимодействия полимеров друг с другом и ЛВ, а также природой окружающей среды [6]. ИПЭК представляют особый класс полимерных веществ, образующихся в результате соединения противоположно заряженных полиэлектролитов (между парами сильных, парами слабых полиэлектролитов, смешанными парами). Они образуются в результате кооперативных обратимых реакций соединения противоположно заряженных ионов (лучше, если заряженные группы локализованы в боковых заместителях) и представляют собой интерполиэлектролитные соли [3]. Кооперативный характер связей между полиионами придает ИПЭК очень высокую стабильность в широком интервале рН среды. Анионо- и катионогенные макромолекулы электростатически комплементарны друг другу, поэтому взаимодействие между ними в термодинамическом аспекте вполне аналогично взаимодействию между комплементарными биополимерами, ответственному за самосборку большинства биологических структур. Простейший способ получения ИПЭК – смешение водных растворов, один из которых содержит полианионный, а другой – поликатионный компонент. Образование ИПЭК происходит в результате очень быстрой обратимой реакции ионного обмена: ( А–b+)n + ( B+a–)m « [( A– +B )x · ( A–b+)n-x · ( B+a–)m-x] + xa– + xb+ (1) Процесс заканчивается практически мгновенно даже при очень больших разбавлениях. Реакция между макромолекулами (1) не имеет аналогий в химии низкомолекулярных соединений. Стабильность полимерного продукта определяется энтропийным фактором. Степень превращения q, т.е. степень завершенности реакции (1), определяется как соотношение текущего числа или равновесного числа солевых связей между полиионами к их максимально возможному расчетному числу: q = x/m, когда n і m, q = x/n, когда n менее m (2) Если один из взаимодействующих полиэлектролитов – слабая кислота или слабое основание, то степень завершения реакции (1) можно легко контролировать путем изменения рН среды, т.е. методом потенциометрического титрования. При различных отношениях ионогенных групп исходных компонентов Z = m/n =1 или Z № 1 могут быть получены как нерастворимые (q = 1), так и растворимые (q менее 1) ИПЭК. Нерастворимые ИПЭК выделяются из раствора в виде сравнительно мало сольватированных осадков. Соотношение между противоположно заряженными группами в них составляет 1:1. Нерастворимые ИПЭК нерастворимы ни в одном из известных растворителей. Они способны ограниченно набухать в воде и по свойствам напоминают сшитые гидрогели. Нерастворимые ИПЭК могут служить в качестве уникальных по эффективности связующих для почв и грунтов с целью предотвращения их ветровой и водной эрозии и уже нашли применение при ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС. Нерастворимые ИПЭК были использованы в качестве коагулянтов шлаковых отходов металлургических производств, перспективны в качестве биосовместимых покрытий для гемосорбентов и других изделий медицинского назначения, контактирующих с кровью и биологическими жидкостями. Водорастворимые ИПЭК могут быть получены из большинства пар противоположно заряженных полиэлектролитов, но при соблюдении определенных условий. Необходимые и достаточные условия образования растворимых ИПЭК не связаны прямым образом с химической природой полиэлектролитных комплексов. Если степень полимеризации полиэлектролита, введенного в избытке, превышает или, по крайней мере, не ниже степени полимеризации недостаточного компонента, образуются растворимые продукты. При смешении бессолевых разбавленных водных растворов полиэлектролитов образование растворимых ИПЭК возможно в растворах, содержащих некоторое количество низкомолекулярного электролита. Так, в зависимости от химической природы полиэлектролитов концентрация NaCl может колебаться в интервале 2·10–3 ё 0,12 моль/л. Растворимые ИПЭК являются продуктами незавершенной реакции (1). При этом свободные звенья исходных полиэлектролитов, не вступившие в межцепные солевые взаимодействия, выполняют функцию гидрофильных фрагментов, способствуя удерживанию частиц ИПЭК в растворе. Установление факта существования растворимых ИПЭК открыло перед исследователями новый спектр перспективных областей применения, характерных именно для семейства растворимых ИПЭК и касающихся, в первую очередь, биомиметики, биотехнологии и медицины. Основные способы [4] получения растворимых и нерастворимых ИПЭК отличаются различной последовательностью смешивания водных растворов полиэлектролитов с различной концентрацией, молекулярной массой электролитов и ионной силой их водных растворов. Следует отметить, что при проведении реакций между полиэлектролитами может происходить одновременное образование как нерастворимых, так и растворимых ИПЭК, т.е. нерастворимый комплекс сосуществует с раствором комплекса. Нерастворимый ИПЭК может быть переведен в раствор в виде растворимого ИПЭК, если в раствор добавить избыток высокомолекулярного компонента, который будет выполнять гидрофильную функцию. Однако отмечено [4], что экспериментально установить точную границу между полиэлектролитными парами, способными и не способными образовать водорастворимые ИПЭК, пользуясь только средними значениями степени полимеризации (СП) электростатически комплементарных компонентов, невозможно. Это связано с шириной молекулярно-массового распределения (ММР) используемых в эксперименте полимерных фракций. Таким образом, полимеры, использующиеся для синтеза ИПЭК, необходимо охарактеризовать не только средней СП, но и его ММР и желательно применять при получении ИПЭК полимеры с узким ММР, т.е. как можно более однородные по размеру макромолекулы. Хотя не исключено, что при использовании очень больших избытков даже относительно низкомолекулярного полиэлектролита удается наблюдать самопроизвольное диспергирование и пептизацию нерастворимого ИПЭК и переход в растворимое состояние. Важным этапом исследования ИПЭК [3, 4] было определение их строения (рис. 1). Поскольку растворимые ИПЭК в водных растворах представляют собой индивидуальные устойчивые частицы, для их изучения в водных растворах были использованы такие методы исследования растворов полимеров, как светорассеивание, турбидиметрия, вискозиметрия, гель-хроматография, ультрацентрифугирование и другие. На основании изучения нерастворимых ИПЭК в твердой фазе принято, что в них обе взаимодействующие полимерные цепи располагаются параллельно друг другу и образуют двухтяжные лестничные структуры. Такие структуры представляют собой совокупность кооперативно взаимодействующих противоположно заряженных звеньев цепи, характеризуются повышенной жесткостью и высокой гидрофобностью и приводят к выделению их из раствора. Растворимые ИПЭК представляют собой блок-сополимеры, в которых сочетаются достаточно протяженные гидрофобные и гидрофильные фрагменты. В образовании гидрофобного фрагмента участвует блокирующий полиэлектролит (БПЭ), обычно это более низкомолекулярный полимер, а в образовании гидрофильного участка – лиофилизирующий полиэлектролит (ЛПЭ), его степень полимеризации больше или равна степени полимеризации БПЭ. В процессе теплового движения благодаря обратимости реакции (1) БПЭ может перемещаться с одного участка ЛПЭ на другой, а различные макромолекулы растворимых ИПЭК в растворе могут обмениваться составляющими их полиэлектролитными компонентами. Следовательно, комплексные блочные макромолекулы растворимых ИПЭК могут "искать" термодинамически оптимальные варианты взаимодействия с окружающей средой, т.е. растворимые ИПЭК обладают уникальной способностью менять в зависимости от условий гидрофильно-гидрофобный баланс и подстраиваться под гидрофильно-гидрофобный баланс окружающей среды. В растворимых ИПЭК доминируют гидрофобные фрагменты, которые не имеют форму вытянутых стержней. В силу их повышенной гидрофобности они проявляют тенденцию складываться на себя по месту «внутрилестничных» петлеобразных дефектов, образуя каплевидные кластеры. Растворимые ИПЭК, перегруженные БПЭ, утрачивают растворимость в воде. Гидрофильные блоки являются носителем свойств, типичных для обычных линейных полиэлектролитов. Вода ведет себя как хороший растворитель по отношению к однотяжным полиэлектролитным последовательностям и как плохой растворитель по отношению к гидрофобным участкам. Гидрофобные блоки макромолекул растворимого ИПЭК в водном растворе сегрегируются благодаря неполярным взаимодействиям. В достаточно разбавленных растворах такая сегрегация носит внутримолекулярный характер. Известны также случаи межмолекулярной сегрегации, т.е. возможно образование частиц растворимых ИПЭК, содержащих более одной цепи ЛПЭ. Такие частицы рассматривают как агломераты индивидуальных макромолекул растворимых ИПЭК. Явление агломерации комплексообразующих молекул в растворе ИПЭК аналогично процессам мицелообразования. Степень агломеризации мало чувствительна к изменению молекулярных масс ЛПЭ, но определяется соотношением количества звеньев ЛПЭ, включенных в гидрофильные и гидрофобные блоки. Процессы агломеризации и распада агломератов ИПЭК можно контролировать путем изменения состава полимерного комплекса. Существенное влияние на эти процессы оказывает степень ионизации звеньев ЛПЭ, включенных в однотяжные гидрофильные блоки. Если ЛПЭ – слабый полиэлектролит, то уменьшение степени ионизации приводит к прогрессирующей агломеризации частиц растворимого ИПЭК вплоть до их выделения из раствора. Именно поэтому ИПЭК, в которых в роли ЛПЭ выступает поликарбоновая кислота, растворимы в щелочной среде. Если ЛПЭ – полиоснование, поликомплекс приобретает способность растворяться лишь в кислой среде. Степень агломеризации зависит и от степени связывания противоионов со свободными участками ЛПЭ. Помимо состояния окружающей среды способность к агломеризации определяется химическим строение ЛПЭ и БПЭ. Распад агломератов ИПЭК наблюдают при введении свободных ЛПЭ. Фазовое разделение в водных растворах ИПЭК наблюдают также при введении в раствор низкомолекулярного электролита. Низкомолекулярные соли, являющиеся конкурентами в реакции между полиэлектролитами, приводят к разрушению межмолекулярных солевых связей, что сопровождается перегруппировкой участков ЛПЭ и БПЭ в частицах растворимых ИПЭК и образованием очень компактных частиц, имеющих состав, близкий к стехиометрическому. Именно из таких частиц образуются нерастворимые ИПЭК в водно-солевых растворах. Тогда в растворе остаются практически свободные цепи ЛПЭ. Причиной такого фазового разделения является диспропорционирование частиц растворимого ИПЭК, протекающего по механизму полиионного обмена в гомогенных растворах под действием низкомолекулярного электролита. Таким образом, образование и изменение состава ИПЭК в растворах, обусловленное обратимостью интерполимерной реакции (1), носит сложный характер и определятся многими факторами, к которым следует отнести природу полиэлектролитов, их молекулярную массу, ММР, ионную силу раствора. Изучение строения ИПЭК требует широкого использования всего известного арсенала методов исследования полимеров. Создание физиологически активных полимерных препаратов на основе ИПЭК возможно, во-первых, при использовании биологически активных полиэлектролитов, во-вторых, иммобилизацией в ИПЭК низкомолекулярного ЛВ, получившие название трехкомпонентные ИПЭК с низкомолекулярным посредником (ТИПЭК). В качестве физиологически активных полиэлектролитов были использованы биополимеры, такие, как белки, нуклеиновые кислоты, гепарин, ферменты и другие. Отличительными чертами таких лекарственных препаратов являются повышенная термическая стабильность, устойчивость к денатурации, возможность создания саморегулирующихся ферментативных систем и использования их в качестве депо антигепариновых веществ. При включении низкомолекулярного БАВ используют разные по электролитической природе полимеры (полиоснование и поликислота) или одинаковые полиэлектролиты (два полиоснования или две поликислоты). Иммобилизация низкомолекулярного посредника происходит или за счет ионных или водородных связей [7]. На основании ТИПЭК (рис. 2) могут быть получены микрокапсулы с размерами наночастиц, что открывает перспективы для разработки новых траспортных форм доставки ЛВ в организм. Объектом научных исследований лаборатории биохимии и биотехнологии растений являются экдистероиды. Они присутствуют во многих видах растений и животных и обладают широким спектром биологической активности [9]. У насекомых и членистоногих они являются гормонами линьки, у теплокровных выполняют ряд важных физиологических функций, к примеру, усиливают синтез белка в клетках. Показана перспектива их использования в составе лекарственных препаратов адаптогенного, кардиотропного, противоязвенного и ранозаживляющего действия, не оказывающих побочных гормональных эффектов на организм человека. По своему химическому строению экдистероиды представляет собой полигидроксилированные стероиды. Характерной особенностью важнейшего фитоэкдистероида – 20-гидроксиэкдизона (20Е) является наличие шести гидроксильных групп (рис. 3), за счет которых возможна его иммобилизация в интерполиэлектролитном комплексе на основе самых различных синтетических и природных полимеров. В ранее проведенных исследованиях [1, 8] нами показана возможность включения 20Е в виде конъюгата с пальмитиновой кислотой в липидный бислой. Подтверждено контролируемое высвобождение биологически активного вещества из липосом. Наш интерес к ИПЭК обусловлен открывающимися перспективами создания экдистероидсодержащих лекарственных препаратов пролонгированного действия без предварительной модификации 20Е, дозированное поступление лекарственного вещества из которых может быть достигнуто при варьировании природы используемых полимеров. Литература 1. Биомиметический принцип конструирования экдистероидсодержащих липосом / Л.А. Ковлер, В.В. Володин, Н.К. Политова и др. // Докл. РАН, 1998. Т. 363, № 5. С. 641-644. 2. Гольбрайх Л.С. Хитин и хитозан: строение, свойства, применение // Соросовский образовательный журн., 2001. Т. 7, № 7. С. 51-56. 3. Кабанов В.А. Физико-химические основы и перспективы применения растворимых интерполиэлектролитных комплексов (обзор) // Высокомолекулярные соединения, 1994. Т. 36. № 2. С. 183-197. 4. Кабанов В.А., Зезин А.Б. Водорастворимые нестехиометричные полиэлектролитные комплексы – новый класс синтетических полиэлектролитов // Итоги науки и техники. Сер. "Органическая химия". М., 1984. Т. 5. С. 131-189. 5. Новоселов Н.П., Сашина Е.С. Современные представления о строении целлюлозы, хитина и хитозана. Механизм их растворения и биологическая активность // Биологически активные вещества в растворах. М.: Наука., 2001. С. 363-397. 6. Новый подход к созданию материалов с контролируемым выделением лекарственного вещества / Н.Р. Кильдеева, В.Г. Бабак, Г.А Вихорева. и др. // Вестн. МГУ. Сер. 2. Химия, 2000. Т. 41, № 6. С. 423-425. 7. Трехкомпонентные интерполимерные комплексы с низкомолекулярным посредником – некоторые особенности надмолекулярной структуры / О.В. Праздничная, И.Д. Юргенс, С.В. Кораблева и др. // Высокомолекулярные соединения, 1994. Сер. А. Т. 36, № 8. С. 1316-1321. 8. Химическая модификация 20Е и исследование мембранотропных свойств его производных / Н.К. Политова, Л.А. Ковлер, В.В. Володин и др. // Химия растительного сырья, 2001. Т. 5, № 2. С. 69-81. 9. Slama K., Lafont R. Insect hormones – ecdysteroids: their presence and actions in vertebrates // Eur. J. Entomol., 1995. Vol. 92. P. 355-377.
Логотип -
Начало -
Общие
сведения -
Структура -
Научная деятельность 4759 посещений с 17.07.2002 |